Kaj je KRAS?
- KRAS je gen in nosi zapis za protein, ki ima v celici pomembno vlogo na signalni poti receptorja za epidermalni rastni dejavnik (EGFR) – pot receptorja EGFR je kompleksno sosledje signalov, ki so vključeni v razvoj in napredovanje raka.1
KRAS in signalna pot EGFR
- Protein KRAS je osrednji prevodnik signala EGFR po signalni poti navzdol do drugih proteinov, ki sodelujejo pri nastanku tumorja, angiogenezi, apoptozi in metastaziranju.2
- Gen KRAS v tumorjih nosi kodo za normalni, nemutirani protein KRAS, znan kot nemutirani KRAS, ali spremenjeni, mutirani protein, znan kot mutirani KRAS. Status gena KRAS (nemutirani ali mutirani) se je izkazal kot pomemben napovedni dejavnik odgovora na zdravljenje z določenimi zdravili.
- Pri tumorjih z nemutiranim tipom gena KRAS se protein samo začasno aktivira kot odgovor na določene dražljaje, kot npr. signale EGFR. To strogo uravnavanje zagotavlja natančen nadzor učinkov signalov EGFR po poti navzdol do jedra.
- Pri tumorjih z mutirano različico gena KRAS je protein KRAS trajno aktiviran, čeprav ga niso sprožili signali EGFR. Kot rezultat se učinki poti navzdol, ki vodijo do rasti in širjenja tumorja, nadaljujejo nenadzorovano.
Signalna pot EGFR v tumorski celici
Status KRAS pri tumorjih z ekspresijo receptorjev EGFR
- Pri raku debelega črevesa in danke ima okoli 65 % bolnikov nemutirani tip gena KRAS, 35 % bolnikov ima mutirani tip tega gena.3-7
- Pri nedrobnoceličnem raku pljuč (NSCLC) ima 80–90 % bolnikov tumorje z nemutiranim tipom gena KRAS.8-10
- Pri raku skvamoznih celic glave in vratu (SCCHN) ima skoraj 95 % bolnikov tumorje z nemutiranim tipom gena KRAS.18
Blokada EGFR z monoklonskim protitelesom
Cetuksimab in KRAS
- Cetuksimab (Erbitux®) deluje tako, da blokira re-ceptorje za epidermalni rastni dejavnik (EGFR) in s tem v celici ustavi signale po signalni poti do jedra.
- Cetuksimab lahko uničuje tumorske celice tudi tako, da stimulira od protiteles odvisno citotoksično reakcijo (POCC), ki mobilizira imunski sistem telesa za boj proti nenadzorovani tumorski rasti.12
- V zadnjih dveh letih so rezultati različnih raziskav pokazali, da imajo bolniki z rakom debelega črevesa in danke z nemutiranim tipom gena KRAS višjo stopnjo odgovora na cetuksimab in daljša preživetja kot tisti z mutiranim genom KRAS.3-7,12-16
- Ugotovili so, da so pri bolnikih z mutiranim genom KRAS zdravila z delovanjem na receptor EGFR manj učinkovita, ker mutacija povzroči, da sporočila o nenadzorovani delitvi celic in tumorski rasti ne glede na blokado EGFR prihajajo v jedro.
Vpliv mutacije gena KRAS na blokado signalne poti EGFR
KRAS kot biomarker
- Ena najaktualnejših tem sodobne onkologije je, kako z določanjem biologije rakave celice izbrati tisti način zdravljenja, od katerega bo imel bolnik največ koristi. Povečano zanimanje o pomembnosti biomarkerjev je v prakso prineslo možnost uporabe prvega biomarkerja za bolnike z rakom debelega črevesa in danke – določitev prisotnosti mutacije na genu KRAS.
- Ker je pri bolnikih z mutiranim genom protein KRAS stalno aktiviran, se pošiljanje signalov in posledična rast in napredovanje raka nadaljujejo, čeprav je prenos sporočil na celici blokiran s tarčnimi zdravili EGFR, kot je zdravilo cetuksimab.
- Podatki raziskav so pokazali, da v skupini bolnikov z nemutiranim genom KRAS največje uspehe zdravljenja lahko pričakujemo, če kemoterapijo kombiniramo s cetuksimabom. To je posebej pomembno pri izbiri prvega zdravljenja, pri katerem je kljub razširjeni bolezni cilj zdravljenja tudi ozdravitev.
KRAS v raziskavah z zdravilom cetuksimab
Podatki iz raziskav z zdravilom cetuksimab o pomembnosti statusa mutacije gena KRAS v prvi liniji zdravljenja metastatskega raka debelega črevesa in danke so pri bolnikih z nemutiranim tipom gena KRAS pokazali izredno povečano učinkovitost zdravila cetuximab:
- Raziskava, ki so jo predstavili na Gastro-intestinal Cancers Symposiumu ameriškega združenja za klinično onkologijo (ASCO 2008), je pokazala 55 % stopnjo odgovora (RR) na zdravljenje s cetuksimab + FOLFIRI pri bolnikih z nemutiranim tipom KRAS v primerjavi z 32 % pri tistih z mutiranim. Relativno tveganje za napredovanje bolezni se je pri skupini z nemutiranim tipom KRAS v primerjavi s skupino z mutiranim zmanjšalo za 53 %.14
- V randomizirani nadzorovani raziskavi faze III CRYSTALa je bilo v skupini bolnikov z nemutiranim tipom KRAS 37 % relativno zvišanje odgovora ob zdravljenju s cetuksimab + FOLFIRI v primerjavi z zdravljenjem s FOLFIRI (RR: 59 % nasproti 43 %, p = 0,003).3-5
- Raziskava CRYSTAL je pokazala tudi 32 % znižanje tveganja za napredovanje bolezni (Hazard Ratio (HR) = 0,68) pri bolnikih z nemutiranim tipom KRAS, ki so jih zdravili s cetuksimab + FOLFIRI, v primerjavi s samim FOLFIRI pri tovrsnih bolnikih. 3-5
- Randomizirana, nadzorovana raziskava faze II OPUSb je pokazala relativno zvišanje odgovora za 65 % za cetuksimab + FOLFOX v primerjavi s samim FOLFOX pri bolnikih z nemutiranim tipom KRAS (RR: 61 % nasproti 37 %, p = 0,011).6,7
- Raziskava OPUS je dodatno pokazala 43 % zmanjšanje tveganje za napredovanje bolezni (Hazard Ratio (HR) = 0,57) pri bolnikih, zdravljenih s cetuksimab + FOLFOX, v primerjavi s samim FOLFOX pri populaciji z nemutiranim tipom KRAS.6,7
- Letos septembra (ESMO 2008) je bila predstavljena tudi randomizirana multicentrična raziskava cetuksimaba s FOLFOX ali FOLFIRI (CELIM) pri bolnikih z nemutiranim genom KRAS in s primarno neoperabilnimi jetrnimi zasevki. Rezultati raziskave so ob 80 % stopnji odgovora pokazali, da je bilo po dodatku cetuksimaba pri 43 % bolnikov mogoče narediti operacijo jetrnih metastaz in pri 34 % kompletno odstranitev metastaz v jetrih (resekcijo R0). 11
- Ti podatki potrjujejo ponovljivo učinkovitost zdravila cetuksimab v prvi liniji zdravljenja metastatskega raka debelega črevesa in danke, če ga dodajamo kemoterapiji na osnovi ali oksaliplatina ali irinotekana.
Ugotovitve različnih retrospektivnih raziskav prikazujejo bolj izraženo učinkovitost zdravila cetuksimab (kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji) pri predhodno zdravljenih bolnikih z mRDČD, ki imajo tumorje z nemutiranim tipom KRAS:
- Pravkar objavljena raziskava v Journal of Clinical Oncology je prikazala izboljšano srednje preživetje brez napredovanja bolezni (progression-free survival – PFS) po zdravljenju z zdravilom cetuksimab, in sicer 31 tednov (p = 0,0001) pri bolnikih z nemutiranim tipom KRAS in 10 tednov pri bolnikih z mutiranim tipom.15
- Druga raziskava, ki so jo objavili v reviji Annals of Oncology, je prikazala izboljšano srednje skupno preživetje (overall survival – OS) 43 tednov (p = 0,020) pri bolnikih z nemutiranim tipom KRAS in 27 tednov pri bolnikih z mutiranim tipom. Raziskava je dodatno pokazala, da se je pri bolnikih z nemutiranim tipom KRAS v večji meri zmanjšal tumor kot pri tistih z mutiranim tipom KRAS. Ta skupina bolnikov je imela pomembno višjo stopnjo preživetja (OS) v primerjavi s tistimi z nezmanjšanimi tumorji (srednje preživetje: 75 tednov nasproti 31 tednov, p = 0,00000012).16
Kaj to lahko pomeni za bolnike z rakom debelega črevesa in danke?
- Bolnikom z rakom debelega črevesa in danke lahko že ob sami diagnozi bolezni opravijo testiranje statusa gena KRAS. To bo zdravnikom omogočilo izbiro najprimernejšega zdravljenja že na samem začetku in tako izboljšalo dolgoročne izide zdravljenja.
- Pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke in nemutiranim tipom KRAS v prvi liniji zdravljenja znaša stopnja odgovora na zdravljenje z zdravilom Erbitux prek 60 %, tveganje za napredovanje bolezni pa se zmanjša za več kot 40 %. Iz različnih raziskav je tudi razvidno, da visoka stopnja odgovora vpliva na povečano stopnjo kirurških posegov in s tem tudi na večjo verjetnost ozdravitve.17
Testiranje KRAS
- Testiranje KRAS se izvaja na vzorcu tumorskega tkiva. V večini primerov so to obstoječi parafinski bloki tumorskega tkiva.
- Status mutacije gena KRAS, ki se v laboratoriju določi s polimerazno verižno reakcijo (qPCR), je mogoče natančno in nedvoumno identificirati.
- Ta proces omogoča izbiro najučinkovitejšega zdravljenja za vsakega posameznega bolnika.
Julija je Evropska Agencija za zdravila (EMEA) odobrila zelo široko uporabo zdravila Erbitux za zdravljenje bolnikov z metastatskim rakom debelega črevesa in danke in nemutiranim genom KRAS. In sicer v prvi liniji zdravljenja kakor tudi v vseh ostalih linijah v kombinaciji s kemoterapijo ali kot samostojno zdravilo pri bolnikih, kjer zdravljenje s kemoterapijo ni bilo uspešno ali ga bolniki niso prenašali.
a CRYSTAL: Cetuksimab v kombinaciji z irinotekanom v prvi liniji zdravljenja metastatskega raka debelega črevesa in danke.
b OPUS: Oksaliplatin in cetuksimab v prvi liniji zdravljenja metastatskega raka debelega črevesa in danke.
Literatura:
1. Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, et al. Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183-232.
2. Benvenuti S, Sartore-Bianche A, Di Nicolantonio F, et al. Oncogenic activation of the RAS/RAF signaling pathway impairs the response of metastatic colorectal cancers to anti-epidermal growth factor receptor antibody therapies. Cancer Res 2007;67:2643-2648.
3. Van Cutsem E, Lang I, D’Haens GD, et al. KRAS status and efficacy in the in the CRYSTAL study: 1st-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) receiving FOLFIRI with or without cetuximab. ESMO 2008, Abstract No: 710.
4. Van Cutsem E, Lang I, D’Haens G, et al. The CRYSTAL study: Assessment of the predictive value of KRAS status on clinical outcome in patients with mCRC receiving first-line treatment with cetuximab or cetuximab plus FOLFIRI. WCGIC 2008, Abstract No: 471.
5. Van Cutsem, E.et al. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without cetuximab: The CRYSTAL experience. ASCO 2008 Abstract No: 2.
6. Schuch G, Bondarenko I, Hartmann JT, et al. The OPUS study: Predictive value of KRAS status on clinical outcome in patients with metastatic colorectal cancer treated with either FOLFOX4 or FOLFOX4 plus cetuximab. WCGIC 2008. Abstract No: 385.
7. Bokemeyer, C et al. KRAS status and efficacy of first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with FOLFOX with or without cetuximab: The OPUS experience. ASCO 2008 Abstract No: 4000.
8. Motoi N, Szoke J, Riely GJ, et al. Lung cancer adenocarcinoma: Modification of the 2004 WHO Mixed Subtype to Include the Major Histologic Subtype Suggests Correlations Between Papillary and Micropapillary Adenocarcinoma Subtypes, EGFR Mutations and Gene Expression Analysis. Am J Surg Pathol 2008;Apr 3[Epub].
9. Young Tae K, Tae-you K, Dong Soon, L, et al. Molecular changes of epidermal growth factor receptor (EGFR) and KRAS and their impact on the clinical outcomes in surgically resected adenocarcinoma of the lung. Lung Cancer 2008;59(1):111-8.
10. Suzuki M, Shigematsu H, Lizasa T, et al. Exclusive mutation in epidermal growth factor receptor gene, HER-2, and KRAS, and synchronous methylation of nonsmall cell lung cancer. Cancer 2008;106(10):2200-7.
11. Folprecht et al.. Randomized multicenter study of cetuksimab plus FOLFOX or plus FOLFIRI in neoadjuvant treatment of non-resectable colorectal liver metastases (CELIM study). ESMO 2008, Abstract No: 510.
12. Kimura H, Sakai K, Arao T, et al. Antibody-dependent cellular cytotoxicity of cetuximab against tumor cells with wild-type or mutant epidermal growth factor receptor. Cancer Sci 2007;98:1275-80.
13. Lievre A, Bachet JB, Le Corre, D, et al. KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res 2006;66:3992-95.
14. Tabernero J, Cervantes A, Macarulla T, et al. Correlation of efficacy to KRAS status (wt vs. mut) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC), treated with weekely (q1w) and q2w schedules of cetuximab combined with FOLFIRI. Abstract
No: 435; ASCO GI 2008.
15. Lievre A, Bachet JB, Boige V, et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with Cetuximab. J Clin Onc 2008;26(3):374-79.
16. De Roock W, Piessevaux H, De Schutter J, et al. KRAS mutation status and early radiological response predict survival in colorectal cancer treated with Cetuximab. Ann Oncol 2008;19:508-15.
17. Folprecht G, et al. Neoadjuvant treatment of colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. Ann Oncol 2008;16(8):1311-9.
18. Weber A, Langhanki L, Sommerer F, et al. Mutations of the BRAF gene in squamous cell carcinoma of the head and neck. Oncogene 2003;22:4757-59.
Za več informacij o Erbituxu in zdravljenju raka debelega črevesa in danke, raka glave in vratu in nedrobnoceličnega pljučnega raka obiščite stran:
www.globalcancernews.com
Za več informacij o testiranju KRAS obiščite stran:
www.KRAS-info.com
